Медицинская карта
Плохой врач лечит болезнь, хороший - причину болезни.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Дрожжевой белок по-разному расщепляет амилоидные фибриллы

2021-02-08 09:13:55

Несколько смертельных заболеваний головного мозга, включая болезнь Паркинсона, связаны с неправильным сворачиванием определенных белков в неупорядоченные скопления и стабильные нерастворимые фибриллы, называемые амилоидом. Амилоидные фибриллы трудно разрушить из-за их стабильной упорядоченной структуры. Например, α-синуклеин образует амилоидные фибриллы, которые накапливаются в тельцах Леви при болезни Паркинсона. Напротив, белковые комки, которые накапливаются в ответ на стресс окружающей среды, такой как тепловой шок, обладают менее стабильной, неупорядоченной архитектурой.


Связанные изображения

Предоставлено: Джеймс Шортер, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании;  Ячейка

Предоставлено: Джеймс Шортер, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании; Ячейка

Ссылки по теме

Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

Hsp104, дрожжевой фермент, расщепляет амилоидные фибриллы и неупорядоченные сгустки. В самом последнем выпуск из Cell , Джеймс Шортер, PhD , доцента кафедры биохимии и биофизики, а также коллег из Перельмана школы медицины университета Пенсильвании , показывает , что Hsp104 переключает механизм , чтобы разрушить амилоид и неупорядоченный комков. Для стабильных структур амилоидного типа Hsp104 необходимы все шесть его субъединиц, которые вместе составляют гексамер, чтобы разделить сгустки. Напротив, для более аморфных, не амилоидных скоплений Hsp104 требовалась только одна из шести его субъединиц.



Неожиданно оказалось, что бактериальная версия фермента Hsp104, названная ClpB, ведет себя иначе, чем Hsp104. Бактериальный ClpB использует все шесть субъединиц для разрушения аморфных скоплений и не может разрушить амилоидные фибриллы. Бактерии просто игнорируют эти более стабильные структуры, тогда как дрожжи используют Hsp104 для использования амилоидных фибрилл в полезных целях.


«Одним из сюрпризов является то, что биохимики думали, что гексамеры Hsp104 и ClpB работают одинаково», - говорит первый автор и аспирант лаборатории Shorter Морган ДеСантис . "Это не вариант."


Hsp104 разрушает белковые сгустки, «протягивая» отдельные полипептидные цепи через канал, который гексамер образует в его центре, привлекая больше субъединиц к работе, если это необходимо. С другой стороны появляются отдельные полипептиды, где они могут быть преобразованы в активные структуры. Примечательно, что Hsp104 разрушает различные амилоидные фибриллы, образованные белками, связанными с болезнью Альцгеймера (тау и Ab42), болезнью Паркинсона (α-синуклеин), болезнью Хантингтона (полиглутамин) и даже диабетом типа II (амилин).


Плохая новость заключается в том, что животные не обладают собственной версией Hsp104, и у них, по-видимому, нет белкового механизма, который так быстро разрушал бы амилоидные сгустки. Но Шортер рассматривает это как возможную терапевтическую возможность: «Мы хотим временно ввести Hsp104 в качестве терапевтического средства, разрушающего сгустки, и оптимизировать Hsp104 для каждого типа патологического белка». Он воодушевлен доклиническими доказательствами того, что Hsp104 спасает нейродегенерацию, вызванную неправильным сворачиванием альфа-синуклеина в модели болезни Паркинсона на крысах. Его лаборатория сейчас сканирует дрожжевые клетки в поисках наиболее полезных форм Hsp104.


Соавторы - Юнис Х. Люнг, Элизабет А. Суини, Мередит Э. Джекрел, Мими Кушман-Ник, Александра Нойхаус-Фоллини, Шилпа Вашист, Мэтью А. Сохор и М. Ноэль Найт, все из Пенсильвании.


Исследование финансировалось за счет грантов на обучение NIH (T32GM071339; T32GM008275; T32AG000255); Докторские стипендии NRSA (F31NS079009; F31NS067890); Докторские и постдокторские стипендии AHA; награда директора NIH за новаторство (DP2OD002177), награду за новый ученый по проблемам старения Медицинского фонда Эллисона и премию Института старения Пенна, Основной центр болезни Альцгеймера и награды Центра исследований диабета.

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)