Исследователи Northwestern Medicine обнаружили эпигенетические механизмы, участвующие в регуляции множества онкогенов в клетках глиомы, механизмы, которые способствуют общему росту опухоли глиомы и устойчивости к терапии, согласно исследованию, опубликованному в журнале Clinical Cancer Research .
Исследование, проведенное лабораторией Адама Сонабенда, доктора медицины, доцента неврологической хирургии, может привести к индивидуальному лечению этих видов рака, которые являются наиболее распространенным типом первичных опухолей головного мозга у взрослых и практически неизлечимы.
По словам Сонабенда, глиомы от других видов рака отличает точные эпигенетические механизмы, участвующие в регуляции транскрипции различных фенотипов опухолей , но эти процессы остаются плохо изученными, особенно для большинства случаев этих опухолей у взрослых.
Предыдущая работа предположила, что топоизомераза IIB (TOP2B), фермент, который, как известно, разрушает структуру хроматина, сверхэкспрессируется в небольшом подмножестве опухолей глиомы. Этот фермент раскручивает ДНК, разрезая ее, позволяя ей раскручиваться, а затем вставляя ДНК обратно сразу после этого процесса релаксации. По словам Сонабенда, текущее исследование предполагает, что этот процесс облегчает взаимодействие между удаленными участками генома, создавая длинные петли, необходимые для включения онкогенов.
«Если вы рассмотрите, как TOP2B экспрессируется в подмножестве этих опухолей, в подмножестве опухолей, где TOP2B повышен, он может регулировать определенные гены , нарушая структуру хроматина. Итак, мы действительно были заинтересованы в изучении На каких именно сайтах TOP2B активно разрезает ДНК, а не просто связывается с ней », - сказал Сонабенд.
Для текущего исследования Сонабенд и его команда под руководством Эдгара Гонсалеса Буэндиа, доктора философии, научного сотрудника лаборатории Сонабенда, использовали дополнительные методы генетического секвенирования для анализа клеточных линий глиомы и образцов глиомы человека, чтобы определить, где TOP2B находится в геном и где он разрезал ДНК.
Впоследствии команда провела дополнительное секвенирование, сайленсинг генов и эксперименты с ксенотрансплантатом мышей для изучения клеток глиомы, которым вводили химиотерапевтический препарат этопозид, который позволяет TOP2B «вырезать» ДНК, но не «вставлять» ее обратно в геном.
Сравнивая инъецированные клетки с контрольными клетками, исследователи обнаружили TOP2B в энхансерах и промоторах двух хорошо известных онкогенов, обычно обнаруживаемых в глиомах: PDGFRA и MYC. Кроме того, они обнаружили TOP2B как в интронах, так и в теле этих онкогенов, демонстрируя множественную роль TOP2B в регуляции транскрипции онкогенов, экспрессируемых при этих раковых заболеваниях.
По словам Сонабенда, полученные данные могут стать первым шагом к новому персонализированному подходу к медицине для пациентов, которым наиболее полезны препараты, ингибирующие TOP2B, путем определения того, какие онкогены они экспрессируют.
«Следующий шаг как раз и состоит в том, чтобы начать понимать, можем ли мы предсказать, каким пациентам будут полезны ингибиторы TOP2B», - сказал Сонабенд.
