Новое открытие, сделанное исследователями из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, прояснило давно установившуюся связь между воспалением и развитием рака поджелудочной железы. Согласно исследованию, опубликованному сегодня в Science , клетки поджелудочной железы проявляют адаптивный ответ на повторяющиеся воспалительные эпизоды, которые изначально защищают от повреждения тканей, но могут способствовать образованию опухоли в присутствии мутантного KRAS .
Авторы продемонстрировали, что мутантный KRAS, который обнаруживается примерно в 95% всех случаев рака поджелудочной железы, поддерживает этот адаптивный ответ , приводя к селективному давлению для поддержания мутации, вызывающей рак .
«Мы обнаружили, что единичное временное воспалительное событие вызвало долгосрочное транскриптомное и эпигенетическое перепрограммирование эпителиальных клеток, которые взаимодействовали с онкогенными KRAS, чтобы способствовать развитию опухолей поджелудочной железы спустя долгое время после того, как воспаление было разрешено», - сказала автор-корреспондент Андреа Виале, доктор медицины, доцент кафедры геномной медицины. . «В условиях повторного панкреатита мутации KRAS могут быть приобретены на ранней стадии, чтобы ограничить повреждение тканей, что предполагает существование сильного эволюционного давления для отбора мутировавших клеток и обеспечивает возможное объяснение почти универсального присутствия мутантных KRAS при раке поджелудочной железы ».
Выяснение связи между воспалением и раком
Воспаление уже давно связано с развитием опухоли при нескольких типах рака, но конкретные причины этой связи ранее были неясны. Исследовательская группа, возглавляемая соавторами Эдоардо Дель Поггетто, доктором философии, докторантом, и И-Линь Хо, аспирантом лаборатории Виале, стремилась изучить эффект панкреатита - состояния воспаления поджелудочной железы. связаны с более высоким риском рака поджелудочной железы - на эпителиальных клетках поджелудочной железы.
Исследователи стимулировали преходящее воспаление в модельной системе индуцибельного рака поджелудочной железы, вызванного KRAS . Воспаление вызвало немедленные патологические изменения в клетках поджелудочной железы , но они разрешились в течение одной недели. Однако активация KRAS даже через несколько месяцев после разрешения воспаления приводила к ускоренному образованию опухоли по сравнению с контролем, что позволяет предположить, что воспаление вызывает долгосрочные изменения в эпителиальных клетках, которые взаимодействуют с мутантным KRAS, способствуя развитию рака.
Глубокий молекулярный анализ эпителиальных клеток после единичного воспалительного события продемонстрировал существенное перепрограммирование экспрессии генов и эпигенетической регуляции, которая сохранялась долгое время после восстановления повреждения ткани - процесс, который исследователи назвали «эпителиальной памятью». Это клеточное перепрограммирование активировало пути, связанные с выживанием, пролиферацией и эмбриональным развитием клеток, которые аналогичны путям, активным во время развития рака.
Эпителиальная память обеспечивает быструю реакцию, ограничивающую повреждение тканей при рецидивирующем панкреатите.
Перепрограммирование клеток, вызванное воспалением, также облегчило приобретение ацинарно-протоковой метаплазии (ADM), обратимого процесса, при котором ацинарные клетки поджелудочной железы приобретают черты протоковых клеток. Ацинарные клетки отвечают за производство и секретирование пищеварительных ферментов, а протоковые клетки отвечают за доставку этих ферментов в тонкий кишечник. Считается, что ADM, процесс, который обычно возникает в ответ на повреждение поджелудочной железы, является предшественником рака поджелудочной железы.
В контексте эпителиальной памяти повторяющиеся воспалительные эпизоды приводили к быстрому и обширному появлению ADM с минимальными признаками клеточного повреждения, предполагая, что клеточное перепрограммирование защищает поджелудочную железу от накопления повреждений ткани. Эти результаты также проясняют, что ADM не является состоянием-предшественником рака, а скорее является адаптивной реакцией на воспаление.
Предыдущие исследования показали, что мутации KRAS могут индуцировать и стабилизировать ADM. Здесь авторы продемонстрировали, что индукция мутантного KRAS во время повторных воспалений приводит к более выраженному ADM и практически отсутствию повреждения тканей . Таким образом, авторы предсказывают, что клетки, подвергающиеся воспалению, будут иметь сильный положительный отбор в отношении мутаций KRAS или других изменений, которые стимулируют ADM и ограничивают накопление повреждений.
«Мы работаем, чтобы лучше понять, как клетки поддерживают наблюдаемую нами эпителиальную память, но наши данные показывают, что KRAS изначально играет полезную роль при панкреатите», - сказал Хо. «Подобное явление может иметь место и в других формах рака с универсальными мутациями-драйверами, когда существует сильное давление с целью выбора этих мутаций на основе какой-то цели, не связанной с развитием рака».
В настоящее время исследовательская группа работает над разработкой стратегии стимуляции ADM в поджелудочной железе, одновременно противодействуя давлению отбора для мутировавших KRAS . Если работа окажется эффективной, она может предложить новые методы лечения панкреатита, которые также могут предотвратить развитие рака поджелудочной железы.
