Большинство смертей, связанных с раком, происходит не от первой опухоли, возникшей у пациента, а от рака, который снова появляется через месяцы или годы после лечения.
Ученые считают, что группа редких раковых клеток, называемых клетками-персистерами, может способствовать такому рецидиву. Клетки-персистеры составляют лишь часть раковых клеток; как следует из названия, они сохраняются, несмотря на медикаментозное лечение, могут выживать в организме достаточно долго, чтобы получить новые мутации, которые позволяют им уклоняться от приема лекарств и, в конечном итоге, вызывать рецидивный рост опухоли .
Теперь команда исследователей из Гарвардской медицинской школы и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда показала, что небольшая часть клеток-персистеров, называемых циклическими клетками-персистерами, не только выживает при воздействии противораковых препаратов, но и сохраняет способность расти и даже размножаться. при постоянном медикаментозном лечении. Для своего исследования команда разработала новую систему для отслеживания этих клеток и профилирования их с помощью одноклеточной геномики. Анализ выявил ключевые характеристики, которые могут сделать клетки устойчивыми к лечению, и биохимические пути, которые клетки используют для роста.
Результаты, опубликованные 11 августа в журнале Nature , могут помочь объяснить, почему так много методов лечения рака, которые показывают многообещающие результаты в лаборатории, терпят неудачу в клинических испытаниях. Команда предполагает, что новые методы лечения, нацеленные на эти клетки-персистеры, могут отсрочить или в конечном итоге предотвратить рецидив заболевания.
«Эта работа дает нам беспрецедентное представление о динамике изменений состояния клеток после медикаментозного лечения», - сказала Джоан Брюгге, профессор клеточной биологии Луизы Фут Пфайффер в HMS и соавтор статьи с Авивом Регевым, членом основного института в HMS. Широкий, когда началось исследование. «Такая информация имеет решающее значение для разработки стратегий предотвращения терапевтической резистентности, которая серьезно ограничивает эффективность большинства целевых терапевтических средств сегодня», - сказал Брюгге.
Яара Орен - постдокторант в Broad, научный сотрудник в области клеточной биологии в HMS и ведущий автор статьи, которая провела исследование в лаборатории Регева под совместным наставничеством Брюгге и Регева.
«Мы надеемся, что наше исследование станет трамплином, который поможет исследователям начать определять методы лечения пациентов, у которых наблюдается рецидив», - сказал Орен.
Охота на настойчивых
Хотя ученые знали о существовании циклических клеток-персистеров, их относительная редкость среди персистеров - примерно 5 из 1000 клеток-персистеров сохраняют способность «циклически» или делиться - затрудняет их выделение и определение характеристик.
Чтобы сделать возможным более тщательное изучение клеток-персистеров, команда разработала систему маркировки под названием «Арбуз», позволяющую отслеживать живые клетки под микроскопом или профилировать их с помощью одноклеточной геномики. В системе красная метка помечает отдельные клетки и становится слабее по мере деления и пролиферации клеток, что позволяет ученым отделить циклические и нециклические клетки. Объединив это с зеленой меткой, которая отмечает определенные клеточные линии, исследователи смогли отслеживать как пролиферацию клеток, так и то, из каких подтипов клеток они произошли. Наконец, генетический «штрих-код» - уникальная последовательность ДНК - маркирует и идентифицирует каждую стартовую клетку в популяции, которую можно секвенировать.
После того, как исследователи отсортировали клетки по их способности к пролиферации, они использовали секвенирование одноклеточной РНК и метаболическое профилирование, чтобы изучить механизмы, лежащие в основе способности каждой клетки размножаться при лечении.
Изучение велосипедных клеток
Чтобы увидеть, как клетки-персистеры ведут себя при медикаментозном лечении, Орен и его команда лечили их широко используемыми одобренными FDA препаратами, которые нацелены на определенные гены, вызывающие рак.
Исследователи обнаружили, что циклические и нециклические клетки-персистеры следовали разным траекториям, каждая из которых характеризуется уникальными профилями РНК, которые показывают, как экспрессируются гены. Циклические клетки-персистеры показали повышенную экспрессию программ антиоксидантных генов и продуцировали отличный набор метаболитов по сравнению с нециклирующими персистерами. К своему удивлению, исследователи также обнаружили, что цикличность клеток-персистеров зависит от метаболизма, основанного на жирных кислотах , а не на глюкозе - обычно раковые клетки, как известно, процветают на сахаре. Эти наблюдения были согласованы для нескольких линий раковых клеток, на мышиной модели рака и в образцах опухолей легких человека.
Орен говорит, что эти характеристики цикличности раковых клеток могут объяснить, почему лечение, направленное на персистирующее, может не предотвратить рецидив. Хотя лечение может первоначально уменьшить общее количество клеток-персистеров, новое исследование показывает, что те же методы лечения могут увеличить долю циклических клеток-персистеров - клеток, которые с большей вероятностью вызывают рецидив. Имея больше времени для выживания и размножения, эти клетки могут также приобретать мутации, которые способствуют устойчивости к лекарствам.
Ученые предлагают методы лечения, специально нацеленные на циклические клетки-персистеры, могут оказаться более эффективными в замедлении рецидива рака. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи лечили клетки рака легких человека стандартной терапией рака в сочетании с ингибитором окисления жирных кислот, метаболического пути, который питает циклические клетки-персистеры. В опухолях, обработанных таким образом, доля циклических клеток-персистеров уменьшилась.
Заглядывая вперед, Орен хочет увидеть, как раковые клетки используют модели клеток-персистеров на животных, чтобы лучше понять, как эти клетки способствуют устойчивости и рецидивам, а также выявить цели для новых лекарств.
«Я надеюсь, что в течение моей жизни мы сможем сказать пациенту, что он излечился, потому что у него действительно не осталось раковых клеток», - сказал Орен. "Это амбициозно, но я настроен оптимистично.
Эта работа была поддержана Фондом надежды на исследования рака, Обсерваторией клеток Клармана, Медицинским институтом Говарда Хьюза, Фондом медицинских исследований Мириам и Шелдона Г. Адельсонов, Фондом исследований рака груди, Национальным институтом рака и Центром клеточных цепей в Национальном геноме человека. Научно-исследовательский институт Национального института здоровья.
Соавторами HMS являются Майкл Цабар, Аарон Хата и Галит Лахав.
