Новое исследование изучило механизмы, с помощью которых рецептор TREM2 влияет на атеросклероз, и возможный терапевтический подход с использованием агонистического антитела TREM2.
Атеросклероз – хроническое заболевание стенки кровеносных сосудов. Отложения липидов, особенно холестерина, приводят к образованию бляшек во внутреннем слое артерий. Эти отложения могут сузить внутреннюю часть кровеносных сосудов и затруднить кровоток. В худшем случае они приводят к образованию тромбов, которые могут вызвать сердечные приступы или инсульты в зависимости от пораженной части сосудистой системы, на долю которых приходится около трети смертей во всем мире.
В течение многих лет профессор доктор Альма Цернеке-Мадсен и доктор философии Клеман Кошен из Института экспериментальной биомедицины II, а также профессор доктор Кристоф Биндер из Клинического института лабораторной медицины Венского медицинского университета , исследовали это хроническое сосудистое заболевание.
Одним из направлений их исследований является иммунная система, которая играет важную роль на всех стадиях атеросклероза. Например, макрофаги, также известные как клетки-мусорщики иммунной системы, могут превращаться в пенистые клетки , поглощая липиды, которые накапливаются в атеросклеротических бляшках.
«Мы уже знали, что эти пенистые клетки несут на своей поверхности рецептор TREM2 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 2) и что этот рецептор регулирует функцию макрофагов при различных патологиях, таких как болезнь Альцгеймера или ожирение. Однако механизмы, с помощью которых рецептор влияет на атеросклероз, еще не до конца изучены», — объясняет Альма Цернеке-Мадсен, возглавляющая Институт экспериментальной биомедицины UKW.
Исследовательские группы из Вюрцбурга и Вены предоставили важный строительный блок в своей последней публикации в журнале Nature Cardioglass Research . «Мы независимо исследовали влияние TREM2 на ранний и поздний атеросклероз, а также на функции макрофагов в двух разных лабораториях, в Вене и в Вюрцбурге, что еще раз подчеркивает воспроизводимость результатов», — подчеркивают трое ведущих исследователей.
Вместе исследователи показали, что TREM2 имеет решающее значение для макрофагов в поглощении липидов и эффективном удалении мертвых клеток из тканей, известном как эффероцитоз. TREM2, кроме того, способствует выживанию пенистых клеток. Благодаря этим механизмам TREM2, по-видимому, контролирует баланс между гибелью пенистых клеток и их клиренсом при атеросклеротических поражениях.
Возможный терапевтический подход был предложен в исследованиях на так называемых LDLR -/- мышах. Поскольку у этих мышей был нокаут ген LDLR, у них повышена концентрация холестерина ЛПНП в крови, что увеличивает риск развития атеросклероза.
Этих мышей лечили агонистическим антителом TREM2 под названием 4D9, произведенным Каем Шлепковым и Кристианом Хаассом из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) в Мюнхене, которое усиливало активность TREM2. Стимуляция TREM2 с помощью этого агонистического антитела уменьшала образование некротических ядер внутри атеросклеротических бляшек (см. рисунок выше).
По мнению Альмы Цернеке-Мадсен, Кристофа Биндера и Клемана Кочейна, эта защитная функция TREM2 может быть очень важной, поскольку накопление мертвых клеток бляшек существенно влияет на стабильность отложений и, следовательно, на клинические осложнения атеросклероза. Это означает: если слишком много клеток погибает, а поврежденные клетки не удаляются эффективно, возникает воспаление и последующие вредные последствия. Однако при введении 4D9 меньше клеток погибает и накапливается в некротическом ядре.
Кроме того, исследователям удалось собрать данные, демонстрирующие TREM2 и сыворотку крови при атеросклерозе. «Растворимый TREM2 (sTREM2) в крови коррелирует с дальнейшим ростом бляшек в сонной артерии пациентов», — описывает соавтор исследования доктор Флорентина Порш.
«Вместе с результатами доклинических моделей на животных это может свидетельствовать о том, что TREM2 может быть диагностически и терапевтически полезен, что требует дальнейшего изучения в ближайшие годы», — говорит соавтор Мари Пиолле.
В настоящее время Клеман Кочейн вместе с Альмой Цернеке-Мадсен и Антуаном-Эммануэлем Салибой из Института исследований инфекций на основе РНК (HIRI) имени Гельмгольца и их соответствующими исследовательскими группами в Вюрцбурге изучают функцию TREM2 при других сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность.
