Исследователи из Cedars-Sinai обнаружили несколько ключевых компонентов в контроле экспрессии обратной транскриптазы теломеразы, или TERT, одного из необходимых составляющих белков теломеразы. Высокие уровни TERT обнаруживаются при нескольких типах рака, результат мутаций в ДНК, которые контролируют уровни TERT в клетках, так называемой «промоторной» ДНК.
Таргетные методы лечения теломеразы уже были разработаны и протестированы в клинических испытаниях , но эти испытания в значительной степени не увенчались успехом, сказал Дэн Теодореску, доктор медицины, доктор философии, директор Cedars-Sinai Cancer и соответствующий автор исследования, опубликованного в сентябре. 13 в Трудах Национальной академии наук . Исследование проводилось на лабораторных мышах и клетках человека.
«Терапия, направленная на активность теломеразы, была сложной задачей, поскольку этот белковый комплекс необходим для нормальных стволовых клеток и клеток-предшественников», - сказал Теодореску. Клетки-предшественники являются потомками стволовых клеток, которые создают специализированные типы клеток. «В этом исследовании мы стремились решить проблему, найдя эффективный способ блокировать уровни теломеразы, обусловленные мутациями, обнаруженными только в раковых клетках. Мы использовали рак мочевого пузыря в качестве модели для этой работы, но потенциально он может быть применим к другим видам рака. с похожими мутациями ".
Используя инновационную систему функционального геномного скрининга и репортерной системы на основе CRISPR, исследователи обнаружили, что белок TRIM28, который помогает преобразовывать ДНК в РНК, активирует экспрессию TERT. Другой белок, известный как TRIM24, подавляет экспрессию TERT. Когда эти два взаимодействуют, TRIM24 захватывает TRIM28 и препятствует тому, чтобы он вырабатывал белок TERT, что, в свою очередь, снижает активность теломеразы и помогает предотвратить пролиферацию раковых клеток.
Исследователи также обнаружили, что третий белок под названием mTORC1 может активировать TRIM28, добавляя к этому белку модификацию, называемую фосфорилированием. Этот процесс предотвращает взаимодействие TRIM28 с TRIM24. Это, в свою очередь, позволяет экспрессировать TERT и активировать теломеразу.
Исследователи обнаружили, что препарат ридафоролимус успешно подавляет mTORC1, вызывая активацию TRIM28 и подавляя TERT и рост раковых клеток.
«Дополнительные специфические ингибиторы mTORC1, такие как ридафоролимус, или прямые ингибиторы взаимодействий TRIM28 с мутантным промотором TERT, могут предоставить варианты лечения, предотвращающие рост теломеразы раковых клеток у онкологических больных с мутациями промотора TERT», - сказал Теодореску. «Создав концептуальную основу и используя новые инструменты, чтобы показать, что терапия, направленная на промоторные мутации, возможна, мы надеемся, что это исследование может привести к новым методам лечения рака, направленным на теломеразу, которые уменьшат воздействие на здоровые клетки, которым этот белок необходим для нормального функционирования. . "
