Исследование, проведенное учеными из Brigham and Women's Hospital, создало новый ресурс для изучения и понимания болезни Альцгеймера (БА) на индивидуальном уровне. Команда создала линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) от более чем 50 различных людей, для которых также были доступны продольные клинические данные, количественные данные невропатологии, а также обширное генетическое и молекулярное профилирование ткани головного мозга. Команда продемонстрировала силу этого нового ресурса с помощью серии исследований, которые превратили эти человеческие стволовые клетки в клетки мозга, а затем проанализировали молекулярные пути, активные в этих живых нейронах в чашке. Команда определила конкретные формы амилоидного бета-белка (Aβ) и тау-белка, связанные со снижением когнитивных функций и БА, и обнаружила сигнальные пути, влияющие на продукцию этих токсичных видов.Нейрон.
«Мы обнаружили, что разные генетические фоны у людей создают разные профили Aβ и тау», - сказала Трейси Янг-Пирс, доктор философии из отделения неврологии Бригама. Эти нейронные профили, полученные из стволовых клеток, имеют прогностический характер с точки зрения клинического исхода болезни Альцгеймера у человека. Этот большой набор линий человеческих клеток от БА и когнитивно нормальных людей предоставляет научному сообществу мощную экспериментальную систему для выяснения того, почему некоторые у людей развивается AD, а у других нет ".
В исследовании использовались масштабные межведомственные совместные усилия, в ходе которых была изучена группа людей из Исследований религиозных порядков (ROS) и Rush Memory and Aging Project (MAP) в Университете Раша. Все люди участвовали в исследованиях ROS и MAP, не имея в анамнезе AD или каких-либо других неврологических диагнозов, но более чем у одной трети из них с течением времени развилась AD. Линии стволовых клеток были получены из образцов крови более 50 из этих людей, которые дожили в среднем до 90 лет. Пока испытуемые были живы, для каждого человека были собраны подробные истории болезни и полное секвенирование генома. После смерти мозг умершего также изучался и сравнивался с выращенными в них клетками мозга в чашке.
Исследователи измерили Aβ и тау, генерируемые нейронами, полученными из стволовых клеток, и обнаружили, что определенные виды Aβ и тау были связаны с уровнями отложений бляшек и клубков в головном мозге и траекторией когнитивного снижения.
«Если вы посмотрите на образцы клеточных культур от 50 человек, вы можете предсказать на основе профилей Aβ и тау некоторые особенности когнитивного статуса этого человека: скорость их когнитивного снижения и наличие у них AD, что совершенно замечательно», - сказал Янг- - сказал Пирс.
Авторы признают, что, поскольку участники когорт ROS и MAP были преимущественно европеоидами европейского происхождения, их наблюдения могут быть неприменимы к более разнообразным популяциям. Исследовательская группа уже приступила к разработке 50 новых линий ИПСК, которые будут производиться от людей цветных и некавказских групп.
«Это ресурс для всего сообщества, для использования учеными всего мира», - сказал Янг-Пирс. «У нас уже есть около 50 лабораторий по всему миру, которые начинают использовать эти клетки в своих исследованиях».
Исследовательская группа также изучает, можно ли использовать нейроны, полученные из стволовых клеток, чтобы предсказать, будут ли такие препараты, как адуканумаб, новый препарат от болезни Альцгеймера, недавно одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, более эффективными в определенных группах пациентов с БА.
«Новое лекарство от болезни Альцгеймера - это антитело, которое распознает Aβ и выводит его из мозга. Наша работа показывает, что разные генетические фоны человеческих нейронов производят разные профили Aβ», - сказал Янг-Пирс. «Наша система предоставляет платформу для проверки того, кто может реагировать на различные терапевтические средства AD, например, иммунотерапевтические средства против Aβ и против тау-белка. Это будет важно, потому что нейроны от разных людей продуцируют разные профили Aβ и тау и разные коктейли антител могут быть более эффективными против одного профиля, чем другого ».
Исследовательская группа надеется донести до общественности, что болезнь Альцгеймера обычно не вызывается одной генетической мутацией, а вместо этого может иметь разные наборы генов, которые влияют на риск у разных людей. Это означает, что основные причины болезни Альцгеймера могут быть разными, и поэтому лечение может также нуждаться в адаптации к основным причинам заболевания.
«Существует мнение, что это заболевание - единое заболевание, которое проявляется и прогрессирует одинаково для всех», - сказал Янг-Пирс. «Важно понимать, что болезнь Альцгеймера на самом деле довольно неоднородна по своим основным причинам, возрасту начала и течению заболевания. Это первый раз, когда у нас есть система для изучения живых клеток человеческого мозга у многих людей, чтобы лучше понять, почему у некоторых развивается БА. специфическим образом, а другие устойчивы к болезни ».
