Medical card
A bad doctor treats the disease, a good doctor treats the cause of the disease.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Новое открытие расширяет понимание колоректального рака

2020-09-04 10:41:16

Исследователи MUSC Hollings Cancer Center обнаружили новый механизм, показывающий, как мутация определенного гена позволяет опухолям ускользать от обнаружения иммунной системой у пациентов с колоректальным раком. Исследование, опубликованное 22 июля в Oncogen , является последним примером командной науки в Hollings.


«Эта работа - первый раз, когда мы знаем, что кто-то показал, как ингибитор контрольной точки регулируется из-за потери функции гена аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC)», - сказал Раймонд Н. Дюбуа, доктор медицины, доктор философии, директор. онкологического центра Холлингса и ведущим автором исследования.


Колоректальный рак является третьим по распространенности злокачественным новообразованием и второй по значимости причиной смерти от рака в Соединенных Штатах. Хотя скрининг с помощью колоноскопии является эффективным способом выявления и предотвращения колоректального рака путем удаления полипа, колоректальный рак по-прежнему является причиной значительной смертности. Дюбуа сказал, что существующие методы лечения имеют ограниченную эффективность для долгосрочного выживания у пациентов с 4 стадией заболевания.


«Пятилетняя выживаемость для этих пациентов неприемлема, от 5% до 15%, что подчеркивает важность этого исследования», - сказал ДюБуа.


Команда лаборатории Дюбуа работает над пониманием молекулярных механизмов, которые вызывают инициирование, рост и прогрессирование колоректального рака, чтобы открыть новые стратегии для предотвращения и перехвата.


Иммунный ответ на рак регулируется балансом между костимулирующими и тормозными (контрольными точками) путями. Иммунные контрольно-пропускные пункты тормозят иммунную систему , предотвращая воспалительное повреждение тканей и аутоиммунные заболевания. Например, один путь иммунной контрольной точки активируется PD-L1, регуляторной молекулой иммунной системы, которая подавляет иммунные ответы при взаимодействии со своим рецептором PD-1.


«Уровни PD-L1 повышены при различных раковых заболеваниях человека, включая колоректальный рак, и это иногда приводит к плохому прогнозу», - сказал Дюбуа. «Мы знаем, что высокие уровни PD-L1 на поверхности раковых клеток связаны со способностью опухоли уклоняться от иммунной системы. Однако точная роль PD-L1 в колоректальном раке неясна. Некоторые сообщения в литературе противоречат друг другу. результаты относительно того, является ли присутствие PD-L1 показателем лучшего или худшего прогноза рака ».


Иммунная система и как от нее уклониться


Т-клетки, которые являются важными лейкоцитами, которые помогают опосредовать работу иммунной системы, могут убивать раковые или инфицированные вирусом клетки. Следовательно, опухолевые клетки должны избегать их, если они хотят выжить, напрямую нарушая цитотоксическую активность Т-клеток. Опухолевые клетки также подавляют распространение Т-клеток, используя рецепторы иммунных контрольных точек, такие как PD-1. PD-1 и PD-L1 взаимодействуют, подавляя функцию Т-клеток, увеличивая иммуносупрессию регуляторными Т-клетками (Treg). Пока происходит этот сложный танец Т-клеток, рецепторов контрольных точек и Treg, опухолевые клетки проскальзывают и ускользают от иммунной системы.


Связь мутации APC


Обычно люди обладают двумя копиями гена APC, унаследовав их от своих родителей. Ген APC предоставляет инструкции по созданию белка APC, который помогает контролировать, как часто клетка делится и как она прикрепляется к другим клеткам в ткани. Таким образом, белок APC действует как супрессор опухолей, предотвращая неконтролируемый рост и деление клеток. Если одна копия гена APC имеет мутацию, существует повышенная вероятность развития определенных типов рака, таких как рак прямой кишки и другие виды рака желудка, щитовидной железы, поджелудочной железы, печени и центральной нервной системы.


Предыдущие исследования на животных предоставили прямые доказательства того, что потеря APC вызывает образование аденом, которые представляют собой доброкачественные опухоли, которые со временем могут стать злокачественными. Белок APC может образовывать комплекс с β-катенином, который играет важную роль в обновлении стволовых клеток и регенерации органов. Команда Дюбуа провела несколько экспериментов, которые показали, что β-катенин необходим для мутации APC и повышения уровня PD-L1.


Команда Дюбуа обнаружила, что в моделях мышей мутации гена APC всегда сопровождаются очень высокими уровнями PD-L1. Обладая этими знаниями, они разработали несколько моделей мышей, на которых удалили ген и исследовали его влияние на толстую кишку.


«Когда мы исправили мутацию в модели мышей , ингибитор контрольной точки исчез , а когда мы повторно ввели мутацию, он вернулся», - пояснил Дюбуа.


«Это открытие представляет собой первое известное нам доказательство того, что потеря APC приводит к стимуляции PD-L1 в клетках рака толстой кишки через связывание комплекса β-катенина с промотором PD-L1», - сказал Дюбуа.


Их результаты также выявили новый механизм, с помощью которого мутации APC позволяют опухолям толстой кишки уклоняться от обнаружения иммунной системой через путь иммунных контрольных точек и повышенную устойчивость к Т-клеткам. «Эти результаты расширяют наше понимание роли APC в колоректальном раке и открывают путь для разработки новых целевых лекарств в качестве возможных ингибиторов β-катенина для использования в качестве альтернативных ингибиторов иммунных контрольных точек в терапии колоректального рака», - сказал Дюбуа. Эти новые методы лечения могут быть особенно полезны для предотвращения прогрессирования колоректального рака на очень ранней стадии.


Лаборатория Дюбуа планирует изучить эффективность комбинированного использования ингибиторов контрольных точек с существующими методами лечения, такими как низкомолекулярные препараты. Он надеется, что это открытие послужит стимулом для соответствующих исследований другими учреждениями и в конечном итоге объяснит, почему пациенты с колоректальным раком обычно плохо реагируют на иммунотерапию.


«Мы знаем, что существуют другие провоспалительные пути, которые подавляют способность иммунной системы атаковать опухолевые клетки, отличные от пути иммунных контрольных точек. Мы используем модели на животных для тестирования соединений, которые могут блокировать эти воспалительные пути. Теперь мы используем помимо ингибиторов контрольных точек, и комбинация обоих подходов может оказаться революционным и эффективным новым лечением ».


Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)