Рак легких остается ведущей причиной смерти, связанной с раком, в Соединенных Штатах и во всем мире. Пациенты с подтипом, называемым аденокарциномой легкого (LUAD), выиграли от разработки новых целевых лекарств, но поиск эффективных новых методов лечения другого подтипа, называемого плоскоклеточной карциномой легкого (LSCC), в значительной степени не увенчался успехом.
Чтобы узнать больше о биологической основе LSCC, группа под руководством исследователей из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда и Консорциума клинического протеомного анализа опухолей (CPTAC) Национального института рака, включая сотрудников Медицинского колледжа Бейлора, разработала крупнейший и наиболее полная на сегодняшний день молекулярная карта LSCC. Их усилия, описанные в Cell , объединяют протеомные, транскриптомные и геномные данные в подробное «протеогеномное» представление LSCC. Анализ этих данных выявил потенциальные новые мишени для лекарств, пути иммунной регуляции, которые могут помочь раку избежать иммунотерапии, и даже новый молекулярный подтип LSCC. Данные исследования доступны на портале CPTAC.
«Пациенты с плоскоклеточным раком легких имеют очень ограниченные терапевтические возможности, и даже скромный успех в понимании этого заболевания может иметь значение для жизни людей», - сказал Шанка Сатпатхи, руководитель группы в группе протеомики Института Броуда, и соавтор исследования. - автор- корреспондент исследования Cell с соавторами Карстеном Кругом и Пьером Жаном Бельтраном из Broad и Сарой Сэвидж из Baylor. «Мы надеемся, что исследовательское сообщество, от фундаментальных ученых до практикующих онкологов, воспользуется этим новым ресурсом для проверки гипотез, стимулирования дальнейших исследований и открытия новых основанных на данных возможностей для разработки клинических испытаний, которые в долгосрочной перспективе могут принести пользу пациентам. . "
Целевые возможности
В своем исследовании команда проанализировала ДНК, РНК, белки и посттрансляционные модификации белков (PTM, т.е. фосфорилирование, ацетилирование и убиквитилирование) 108 опухолей до лечения и сравнила их с нормальной тканью. Среди возможностей, которые они увидели для разработки новых методов лечения LSCC, исследователи определили ген NSD3 как возможную мишень для опухолей, несущих дополнительные копии FGFR1 , другого гена, который часто дублируется или амплифицируется в LSCC. Предыдущие попытки безуспешно нацелить на FGFR1 напрямую. Протеогеномные данные команды предполагают, что NSD3 может быть важным фактором роста и выживания опухоли в этих опухолях, что делает его потенциальной терапевтической мишенью.
Они также отметили подгруппу пациентов, опухоли которых демонстрировали низкую экспрессию p63, но высокую экспрессию сурвивина, белка, который регулирует пролиферацию и гибель клеток и который является целью клинических испытаний при других типах опухолей.
Кроме того, данные команды показали, что опухоли, вызванные сверхэкспрессией фактора транскрипции SOX2, могут быть уязвимы для лечения, направленного против модификаторов хроматина, таких как LSD1 и EZH2. Сам SOX2 обычно считается "непреодолимой" целью; Наблюдения команды указывают на возможность разработки терапевтического обходного пути.
«Данные протеомики и PTM помогают нам увидеть функциональные эффекты генома», - пояснил Майкл Джиллетт, старший руководитель группы по протеомике в Броуде, лечащий врач отделения легочной медицины и реанимации в Массачусетской больнице общего профиля и соавтор. об исследовании со Стивеном Карром и доктором Мани из Broad и Бинг Чжан из Baylor. «Понимание того, на какие уровни белка влияют изменения числа копий и как мутации влияют на экспрессию белка и активность метаболических путей, дает более глубокое понимание биологии рака.
«Часто эти идеи намекают на неизученные терапевтические возможности или на определенные группы населения, которым может помочь конкретное лечение», - добавил он. «Это особенно важно при таком заболевании, как LSCC, где так много клинических испытаний потерпели неудачу».
Иммунные исследования
Несмотря на то, что иммунотерапия представляет собой величайший прогресс в терапии LSCC за десятилетия, результаты для пациентов отстают от результатов, наблюдаемых при LUAD; только небольшая часть пациентов с LSCC демонстрирует долгосрочные ответы. Основываясь на своих протеогеномных данных, команда представила подробную картину иммунного ландшафта LSCC, выделив несколько путей иммунной регуляции, которые могут служить в качестве целевых точек. В частности, их анализ выявил подмножество опухолей, которые демонстрируют маркеры, связанные с ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек (такими как блокаторы PD-1 / PD-L1) и с уклонением от иммунитета, что дает некоторые подсказки относительно того, почему результаты иммунотерапии настолько неравномерны в разных странах. пациенты с LSCC.
«Более глубокое понимание иммунного ландшафта опухолей LSCC может в конечном итоге привести к более эффективным иммунотерапиям и маркерам для стратификации пациентов», - сказал Чжан, профессор Центра груди им. Лестера и Сью Смит и отдела молекулярной генетики и генетики человека в Бейлоре.
Обнаружена метаболическая дисрегуляция и перекрестные помехи
Убиквитилирование - это процесс, с помощью которого клетка помечает белки другим небольшим белком, называемым убиквитином (или его биохимическими родственниками), чтобы нацелить их на разрушение. Хотя этот процесс важен для нормального функционирования, нарушение регуляции может способствовать заболеванию или привести к нему. Команда Broad ранее разработала UbiFast, технологию, которая позволяет проводить глубокий и высокопроизводительный анализ убиквитилирования в образцах тканей пациента. Применительно к LSCC, UbiFast выявил сложную регуляцию метаболических путей, таких как гликолиз и окислительный стресс, вызванные молекулярными перекрестными помехами на основе убиквитилирования (или убиквитиноподобных модификаций) и двух других форм модификации белка, фосфорилирования (которое изменяет ферментативную или каталитическую активность белка) и ацетилирование (которое может влиять на структуру, активность, локализацию и стабильность белка).
Возникает новый подтип
Предыдущие усилия идентифицировали четыре молекулярных подтипа LSCC с использованием геномики, соответствующие различным типам клеток и процессам. Благодаря своей протеомной перспективе исследовательская группа не только получила более глубокое понимание иммунных, метаболических и пролиферативных сигналов, связанных с этими подтипами, но также открыла новый подтип перехода от эпителия к мезенхиме. Они отметили, что клетки этого нового типа могут иметь больший потенциал для метастазирования, но также обладают активными, управляемыми киназой молекулярными путями, на которые можно воздействовать терапевтически.
«Это примечательно, потому что в опухолях LSCC обычно отсутствуют типы изменений киназ, присутствующие в LUAD, которые послужили основой для разработки широкого спектра терапевтических ингибиторов», - сказала Ана Роблес, программный директор Управления клинических протеомных исследований рака NCI.
Сотрудники по исследованию выполнили свою работу под эгидой CPTAC, междисциплинарной / мультиинституциональной инициативы, спонсируемой NCI, для ускорения понимания молекулярной основы рака посредством применения крупномасштабного протеогеномного анализа. Эта работа основана на предыдущих исследованиях LUAD, проведенных CPTAC и Международным консорциумом по онкологической протеогеномике. Все наборы данных, созданные CPTAC, доступны исследовательскому сообществу в качестве уникального общедоступного ресурса, который обеспечивает исключительную основу для проведения дальнейших исследований и поддержки разработки терапевтических методов лечения LSCC и других видов рака.
«Исследования, подобные нашему и другим из сети CPTAC и других стран, все в большей степени демонстрируют важность проведения многомерного интегративного анализа опухолей, чтобы обеспечить более подробное и детальное понимание рака», - сказал Карр, старший директор Proteomics at Broad . «Эти исследования уже выявили новые, ранее неизвестные цели для терапевтического вмешательства».
