Синтетический молекулярный код обещает улучшить реакцию некоторых онкологических больных на иммунотерапевтическое лечение. Подход включает использование молекулы, которая может обеспечивать энергией противораковые иммунные клетки, увеличивая их количество и улучшая их продолжительность жизни. Результаты были опубликованы учеными Университета Киото во главе с Хироши Сугиямой в журнале Cell Chemical Biology .
Раковые клетки экспрессируют молекулы, которые могут нацеливаться на рецептор, чтобы инактивировать Т-клетки, борющиеся с опухолью. «Терапия, которая блокирует связывание иммуносупрессивной молекулы, называемой PD-L1, с рецептором на поверхности Т-клеток, называемым PD-1, произвела революцию в лечении рака. Однако более половины больных раком плохо реагируют на эту иммунотерапию», - объясняет Мадху Малини, первый автор исследования.
«Одна из основных причин отсутствия реакции заключается в том, что у этих пациентов недостаточное количество Т-клеток, которые также истощаются из-за недостаточного количества активных митохондрий, обеспечивающих энергию», - добавляет Ганеш Намасиваям Пандиан из Института интегрированного клеточного материала Киотского университета. Наук (iCeMS).
Команда хотела найти способ увеличить количество митохондрий в Т-клетках, чтобы улучшить реакцию больных раком на монотерапию блокадой PD-1. Их целью было активировать молекулу PGC-1, которая регулирует экспрессию генов, участвующих в энергетическом метаболизме. Однако основным препятствием на пути к достижению этого является поиск способа выборочного нацеливания на PGC-1.
Для этого Сугияма и его коллеги использовали соединение под названием пирролимидазолполиамид (PIP), которое можно запрограммировать для нацеливания на конкретную последовательность ДНК. Они собрали его в виде молекулярного кода под названием EnPGC-1, который может активировать PGC-1.
Команда обнаружила, что EnPGC-1 активировал митохондрии Т-клеток мыши в лаборатории, что привело к увеличению количества Т-клеток и их продолжительности жизни.
Затем они дали мышам с опухолями комбинацию EnPGC-1 с иммунотерапией, блокирующей PD-1, и обнаружили, что эта стратегия усиливает противоопухолевый иммунитет у мышей и улучшает их выживаемость.
«Поскольку известно, что передача сигналов PGC-1 важна для энергетического метаболизма , EnPGC-1 также имеет потенциал для разработки в качестве лекарства для лечения других заболеваний, таких как диабет 2 типа и гиперлипидемия», - говорит Мадху.
«Прежде чем этот подход можно будет протестировать для клинического использования , необходимы дальнейшие улучшения », - добавляет Ганеш. Например, команда стремится найти способы доставки EnPGC-1 специально к Т- клеткам, чтобы уменьшить его нецелевые эффекты.